Adrenalina per l’anafilassi, di Gemma C. Morabito - Cochrane Database of Systematic Reviews 2008

Se c’è una cosa su cui dobbiamo essere esperti noi medici d’urgenza, questa è l’anafilassi. È il prototipo dell’emergenza vera. Questa reazione allergica, infatti, ha un esordio rapido, talora in pochi minuti, e il nostro intervento pronto e corretto fa la differenza. L’errore costa la vita (al paziente, ovviamente!). Nonostante quanto detto, spesso ci sono ancora approcci antichi e sbagliati, in Italia come all’estero, dettati da paure immotivate e false credenze su cosa sia meglio usare.

Background

Fattori scatenanti: Cibo, insetti, farmaci e latex (i quattro più comuni) , anestetici, sforzo, aria fredda, e altri.

Fisiopatologia: la maggior parte degli episodi sono IgE mediati. Più raramente altri meccanismi immuni (es. autoimmunità) o non – immunologici (es. aria fredda). Tutti, comunque, hanno lo stessa via finale fisiopatologica. Per questo la distinzione tra anafilattico e anafilattoide NON è più raccomandata.

Epidemiologia: non è nota con esattezza anche perché, stranamente, l’anafilassi non è una malattia ad obbligo di denuncia; altro problema, la non omogeneità nella definizione.

Clinica

TIPO DI MANIFESTAZIONI

Sintomi e segni cutanei sono le più comuni manifestazioni di anafilassi, e sono presenti nel 90% dei casi. Consistono in orticaria, arrossamento, prurito, e angioedema (ovvero, l’edema dei tessuti sottocutanei).

Seguono quelli respiratori, presenti nel 70% dei pazienti, e gli spesso dimenticati disturbi gastrointestinali (40%) che molti dimenticano che fanno parte del quadro di anafilassi.

L’ipotensione arteriosa è presente nel 10-30% dei casi, ma è un segno importantissimo di coinvolgimento sistemico di una reazione .

TEMPI dell’ANAFILASSI

I sintomi spesso compaiono da 5 minuti a 30 minuti dopo l’esposizione. Occasionalmente anche alcune ore dopo.

L’anafilassi può uccidere in pochi minuti, in genere come conseguenza della compromissione respiratoria e/o cardiovascolare allergica (ricorda che nel triage di una reazione allergica apparentemente banale, se vuoi dare un codice verde devi sempre documentare una normale PA e FR).

DIAGNOSI

Ti sembra facile? Non lo è. È una diagnosi clinica (anamnesi ed EO). Nessun dato di laboratorio ti può aiutare.

Scopo di questa review

L’adrenalina è diffusamente indicata come trattamento di prima scelta dell’anafilassi. In presenza di un medico o altro personale sanitario in ambiente ospedaliero, la via di somministrazione dell’adrenalina è solitamente IM o EV. Quando si verifica fuori da un contesto sanitario, lo standard di somministrazione è la penna auto-iniettabile nella parte anterolaterale della coscia.

COME FUNZIONA L’ADRENALINA

È un agonista alfa e beta-adrenergico (due dei più importanti recettori del nostro organismo) con effetti farmacologici su organi bersaglio, con ristretto indice terapeutico.

Provoca: vasocostrizione, aumento delle resistenze vascolari periferiche, ridotto edema della mucosa, effetti inotropi e cronotropi (aumento della forza e frequenza cardiaca), bronco dilatazione, riduzione del rilascio di mediatori dalle cellule coinvolte (mast cellule e basofili).

Quanta? La concentrazione plasmatica e tessutale di adrenalina necessaria per risolvere l’anafilassi non è determinata nell’uomo. Mancano studi con valenza EBM “di qualità” nell’uomo (per ovvi motivi). Alcuni case reports e review sulla mortalità indicano che gli effetti collaterali cardiaci sono normalmente seri e legati a inappropriato dosaggio di somministrazione (in particolare eccesso di dose, farmaco non diluito a sufficienza endovena, infusione troppo rapida). Però, si sta anche scoprendo che il cuore è lui stesso organo bersaglio dell’anafilassi e che le modificazioni ECG che suggeriscono ischemia, CHF o le aritmie possono verificarsi anche se non è stata somministrata adrenalina.

I pochi studi a disposizione (umani e animali) dicono che se c’è una reazione severa e l’adrenalina viene somministrata alle dosi raccomandate per l’anafilassi (che sono più basse i quelle normalmente impiegate nella rianimazione) potrebbero non annullare adeguatamente gli effetti di vasodilatazione e shock ipovolemico/distributivo, anche se data per via endovena.

SUMMARY

L’uso della adrenalina appare essere largamente basato su estrapolazioni da principi, opinioni di esperti e tradizione.

CHE DICE QUESTA COCHRANE REVIEW?

Obiettivo della review era valutare i benefici e rischi dell’adrenalina nel trattamento dell’anafilassi.

I criteri standard per selezionare gli studi erano: studi randomizzati controllati di confronto adrenalina vs nessun intervento, placebo, o altri agonisti adrenergici; studi randomizzati, controllati  (o anche quasi-randomizzati, ovvero dove un tentativo era stato fatto) di confronto tra diversi approcci nella somministrazione di adrenalina

I pazienti potevano essere di tutti i tipi (adulti, pediatrici, reazioni in ospedale o fuori) e qualsiasi tipo di allergene.

Studi che coinvolgevano qualsiasi somministrazione di adrenalina, sistemica (ev, im, sc o inalatoria) da parte di chiunque.

Outcome misurati

Primario: morte

Secondari: risoluzione della ostruzione vie aeree; risoluzione ostruzione basse vie (bronco stenosi); miglioramento PA (aumento della PAS > 50 mmHg); risoluzione orticaria; necessità si 2 somministrazione di adrenalina; ricovero; tempo di permanenza in PS; tempo di permanenza in ospedale; ritorno per ulteriore trattamento entro 24 ore; eventi avversi iatrogeni

Analisi sottogruppi: assenza o presenza shock; anafilassi moderata o severa; modalità di somministrazione del trattamento (IM vs EV; paziente vs personale sanitario); tempo tra esordio e somministrazione della terapia; età (infanti, bambini, adulti); allergeni (iatrogeni vs comunitari; antibiotici vs altri farmaci; miorilassanti vs altri agenti)

RISULTATI

Non esistono studi con i criteri richiesti

DISCUSSIONE

Da un punto di vista EBM questa review ha fallito. Non è riuscita a trovare alcuna evidenza sull’efficacia della adrenalina nella gestione in urgenza dell’anafilassi. Data la relativa rarità di questa condizione, la velocità dell’esordio, l’imprevedibiità dello sviluppo e il ruolo già consolidato dell’adrenalina nelle linee guida internazionali di trattamento, questa mancanza di evidenza per una terapia chè è stato ben introdotto prima della era EBM, forse non ci sorprende.

La via migliore per la somministrazione e la dose ottimale di adrenalina non sono state ancora stabilite. Nei bambini è dimostrato che la somministrazione via sc era associata a una notevole differenza nel tempo di comparsa del picco plasmatico in confronto alla somministrazione im. Altri studi dimostrano che la concentrazione massima media era molto più alta nella somministrazione IM rispetto a quella sc. Inoltre, le linee guida circa il trattamento del’anafilassi raccomandano di NON usare la via sottocutanea.

Esiste qualche disaccordo circa la dose raccomandata di adrenalina. Quasi tutta la letteratura concorda con 0.01 mg/kg di adrenalina negli infanti e bambini. Anche se le linee guida attuali inglesi, nord americane e australiane suggeriscono una dose massima iniziale IM di 0.3-0.5 mg, una parte di letteratura europea più vecchia suggerisce 0.5-1 mg IM negli adulti.

Il ritardo di iniezione di adrenalina nell’anafilassi è associato con un aumento di mortalità. Data l’attuale evidenza a supporto della relativa sicurezza della adrenalina I, e il fatto che la somministrazione precoce è associata ad una migliore sopravvivenza, qualsiasi paziente con reazione allergica seria ad esordio rapido, deve essere candidato ad avere un auto iniettore di adrenalina.

RISCHI

L’adrenalina è stata associata ad induzione di aritmie cardiache fatali e IMA. Gli eventi avversi maggiori usualmente si verificano quando l’adrenalina è data in dosi eccessive, se non è diluita a sufficienza quando data ev, o con velocità eccessiva di infusione. Storicamente i pazienti che si pensa siano a rischio se gli diamo l’adrenalina, sono gli anziani, con ipertensione arteriosa, arteropatia e CAD nota. E invece proprio questi pazienti possono essere a rischio di evoluzione letale in episodi di anafilassi. È difficile soprattutto in maniera retrospettiva, distinguere gli effetti collaterali da adrenalina dagli effetti noti della stessa anafilassi.   

Dati i potenziali rischi legati all’uso dell’adrenalina ev anche in mani esperte, le linee guida generalmente raccomandano che la via ev sia riservata ai casi che non rispondono inizialmente all’adrenalina im, o in quelli in cui il collasso cardiovascolare o l’arresto sono considerati imminenti. Una infusione controllata è più sicura della somministrazione in bolo. Deve essere somministrata in una area di rianimazione con monitorizzazione ECG e dei parametri e con personale medico e infermieristico che siano addestrati al suo impiego.

In passato, l’adrenalina era stata disponibile nelle formulazioni meter-dose inhaler. Ora queste non ci sono più perché il loro particolare propellente (CFC). L’inalazione di alcuni puff di adrenalina da una inalatore pressurizzato non è adeguato al trattamento della maggior parte dei sintomi. Per avere degli effetti sistemici si dovrebbero inalare da 20 a 30 puff, negli adulti, e 10-20 per i bambini.

Dal momento che non esistono trial controllati, non c’è modo di stimare la relazione rischio/beneficio. Sulla base dell’evidenza disponibile, noi crediamo che il beneficio dell’impiego di dosi appropriate di adrenalina IM verosimilmente supera di gran lunga il rischio. Deve essere sottolineato che la adrenalina NON è controindicata nei soggetti con sottostante malattia coronarica dal momento che la riduzione della P di riempimento dovuta all’anafilassi, verosimilmente provocherà lei stessa una ischemia. Attento monitoraggio e evitare una dose eccessiva di adrenalina è necessario in questi pazienti, SEMPRE.

C’è una forte impressione clinica che l’immediata iniezione di adrenalina è una procedura salvavita nell’anafilassi. Date le incertezze che circondano il suo impiego, però, è importante sviluppare evidenza su questo. 

Ricerca in questo campo è difficile per diverse ragioni:

1)   Stabilire il ruolo dell’adrenalina è difficile usando trial placebo controllati

2)   Problemi etici nell’ottenere il consenso informato nelle situazioni d’urgenza

3)   Difficoltà di fare trials in doppio cieco per gli evidenti effetti farmacologici della adrenalina

4)   Problemi logistici: gli episodi anafilattici avvengono senza preavviso, spesso in ambiente NON medico, diversi in severità da uno all’altro.

5)   Difficoltà di ottenere dei dati di base

CONCLUSIONI DEGLI AUTORI

Implicazioni per la pratica

Non abbiamo trovato alcune evidenza rilevante per l’adrenalina nel trattamento dell’anafilassi. Siamo quindi incapaci di fare alcuna raccomandazione sulla base di questa review. Linee guida sulla gestione dell’anafilassi devono essere più esplicite circa la base delle loro raccomandazioni riguardo l’impiego di adrenalina.

Implicazioni per la ricerca

Dato l’uso rouitinario del’adrenalina nella gestione dell’anafilassi serve un dibattito accademico sull’etica e i sempre maggiori trial randomizzati per definire la vera entità si qualsiasi beneficio della somministrazione di adrenalina nell’anafilassi. In particolare, è necessaria più informazione su sottogruppi di pazienti che più verosimilmente beneficeranno da questa terapia, e poi anche sulla migliore preparazione, via di somministrazione dose.

Anche se trial placebo controllati per l’adrenalina nell’anafilassi non sono etici, è possibile fare trial controllati randomizzati che confrontano diverse dosi di adrenalina, diverse vie di somministrazione, sull’adrenalina in aggiunta ad altri trattamenti abituali.

Sheikh A, Shehata YA, Brown SGA, Simons FER. Adrenaline (epinephrine) for the treatment of anaphylaxis with and without shock. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD006312. DOI: 10.1002/14651858.CD006312.pub2.